2021年12月3日，北京大学肿瘤医院寿成超教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表了题为“Aiphanol, a native compound, suppresses angiogenesis via dual-targeting VEGFR2 and COX2”的研究论文，阐述了土茯苓提取物Aiphanol通过VEGFR2和COX2双靶点拮抗血管生成的作用机制，为后续开发新型抗肿瘤药物奠定了重要基础。

中药/天然药物的使用是数千年来人类用于治疗各类疾病的主要手段，其中蕴含的有效成分或组分具有可不断挖掘的巨大潜力。随着分子生物学和分子药理学对肿瘤本质和作用机制方面的阐述，中药/天然抗肿瘤药物的研究水平也有了显著提高并展示出了广阔的前景。其在抑制、杀伤肿瘤细胞，改善症状与体征、以及减轻放化疗不良反应等方面，都发挥着重要作用。

土茯苓是一味常用传统中药，在我国多个省区均有分布，药源丰富，价格低廉，据《本草纲目》记载，其有治疗恶疮痈肿的作用，目前在临床常以配伍药用来治疗糖尿病、冠心病等。土茯苓也是食品及饮料中的常用添加剂，用药安全。寿成超教授团队在前期根据民间用药经验，发现土茯苓水煎剂具有明显抑制肿瘤生长作用。进一步对组分提取分离发现乙醇总提取物、水上清组分及乙酸乙酯提取物在一系列体内外实验中均有显著的抗肿瘤生长活性，并有较强抑制肿瘤细胞迁移、侵袭和转移的能力。

除了直接抑制肿瘤细胞生长与转移，寿成超教授团队还发现土茯苓提取物具有显著的抗血管生成作用效果。可以抑制人脐静脉内皮细胞的增殖和迁移，以及在小管形成实验中抑制生长因子刺激引起的管腔样结构形成，且呈剂量依赖关系。病理性的血管生成与恶性肿瘤的发展具有密切相关性。阻断肿瘤的血管生成能够有效阻止恶性肿瘤的发生和发展。现在，越来越多的证据支持抗血管生成治疗可以消除肿瘤血管生成以获得更长的无病生存期。

寿成超教授团队通过与北京大学药学院蔡少青教授课题组的进一步合作，从土茯苓乙酸乙酯提取物的组分中分离获得了一系列单体化合物，其中包括已报道具有抗血管生成活性的如柚皮素（naringenin），白藜芦醇（resveratrol），山奈酚（Kaempferol）等化合物，也包括未见明确相关活性报道且结构新颖的化合物Aiphanol。

围绕Aiphanol在土茯苓乙酸乙酯提取物的组分中是否发挥抗肿瘤活性这一问题，寿成超教授团队对其进行了较为系统的研究，发现Aiphanol在体内外多种抗血管生成模型中均显示出显著的抗血管生成作用。通过激酶筛选实验，寿成超教授团队发现Aiphanol对多种酪氨酸激酶，尤其与血管生成相关的受体酪氨酸激酶VEGFR2活性具有显著抑制作用。同时发现，Aiphanol还可以直接结合COX2并抑制其活性，减少其底物PGE2的合成，进而导致VEGF的表达水平下降。上述结果表明， Aiphanol可以通过分别直接结合VEGFR2和COX2并抑制其酶活性的不同机制，有效阻断血管生成和肿瘤生长，提示Aiphanol有可能作为抗血管生成治疗的潜在药物或先导化合物，用于肿瘤新药的开发。

博士生陈善梅为该论文第一作者。寿成超、曲立科和赵传科为共同通讯作者。该研究得到北京大学药学院贾彦兴教授大力支持，先后获得国家自然科学基金，科技部973计划及北大-百度联合基金等计划资助。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41392-021-00739-5

（北京大学肿瘤医院）