2024中国科学十大进展发布

北京大学第三医院乔杰院士团队

额外X染色体多维度影响男性生殖细胞发育

基因之钥守护生命起点，北医科研聚焦生命源泉

应用研究与临床转化诠释北医人科技强国的使命担当

额外X染色体多维度影响男性生殖细胞发育

主要完成人：乔杰、袁鹏、闫丽盈、魏瑗

 

克氏综合征患者FGC发育异常机制示意图

2024年10月30日，北京大学第三医院妇产科乔杰/袁鹏/闫丽盈/魏瑗团队合作在《自然》（Nature）发表了题为“How the extra X chromosome impairs the development of male fetal germ cells”的研究文章。

人类性染色体存在差异：男性为XY，女性为XX。X染色体包含约1000个基因，而Y染色体仅有约50个基因。为维持X染色体基因表达的平衡，女性细胞会随机失活一条X染色体。若这种平衡被打破，可能引发疾病。例如，克氏综合征患者性染色体为XXY，是导致男性不育最常见的遗传病因之一，其生殖细胞在青春期前就大量丢失。尽管其病因在1959年就已确定，但生殖细胞丢失之前发生了什么，何时出现发育异常，以及X染色体如何发挥作用，此前并不清楚。

北京大学科研团队为我们揭开了这些谜团。他们的研究发现，克氏综合征患者的生殖细胞早在胎儿期就已经出现了严重的发育阻滞，并且从多维度揭示了其中的机制：在克氏综合征患者的生殖细胞中，额外X染色体未失活，导致X染色体基因表达过量，从而引发了与维持细胞幼稚状态相关的基因（如WNT和TGF-β通路、多能性、有丝分裂基因）表达上调，而与生殖细胞分化相关的基因（如减数分裂、piRNA代谢、癌睾基因）表达下调，最终导致发育阻滞。此外，支持细胞与生殖细胞之间迁移相关的信号异常，阻碍了生殖细胞向睾丸索基底部迁移，加剧了发育阻滞。

研究团队还发现抑制TGF-β通路可以促进克氏综合征胎儿生殖细胞分化，从而为克氏综合征不育症的早期治疗提供重要的理论基础。

北京大学第三医院乔杰院士表示，“本研究不仅揭示了X染色体剂量异常影响克氏综合征胎儿生殖细胞发育的潜在机制，也丰富了对正常胎儿生殖细胞发育基本规律的理解，最为关键的是还提出了治疗克氏综合征无精子症的潜在新策略。此成果的发表，不仅得益于团队在生殖发育领域长期的研究积淀，更离不开青年科研人才不断探索、勇攀高峰的精神和闯劲。我们将继续深入探究生殖细胞发育的生理和病理机制，为生殖障碍相关疾病的诊断与治疗持续贡献北大力量。”

     

           

研究团队合影

北京大学第三医院乔杰教授、袁鹏副研究员、闫丽盈教授、魏瑗教授为该论文的共同通讯作者，卢永杰博士后、秦萌博士、贺麒龙博士后、花凌月博士和齐心童博士为共同第一作者。该研究获得国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科协青年人才托举工程以及北京大学第三医院临床队列建设项目资助。